Цирроз печени патогенез


Лечение цирроза

Цирроз излечить невозможно. Лечение направлено на контроль симптомов и осложнений, а также предупреждение обострения заболевания. Как правило, повреждения печени необратимы, хотя недавние исследования позволяют предположить, что со временем лечение повреждений может стать возможным при условии успешного лечения хронического заболевания, ставшего причиной цирроза.

Вероятнее всего, лечение будет проводиться в больнице, в специальном отделении гастроэнтерологии или гепатологии (где лечат заболевания печени, желчного пузыря и желчных протоков).

Цирроз и диабет

Если у вас диабет второго типа (инсулиннезависимый диабет), при развитии цирроза ваше состояние может ухудшиться, так как цирроз может повысить вашу устойчивость к инсулину (гормону, который вырабатывается организмом для контроля над уровнем сахара в крови).

Если вы — диабетик и у вас развился цирроз, обратитесь к эндокринологу, чтобы скорректировать ваше лечение.


Профилактика обострений цирроза

Если вы будете принимать препараты для лечения заболевания, вызвавшего повреждения печени, и начнете вести здоровый образ жизни, это может помочь предупредить обострение цирроза и снизить риск развития других связанных с ним заболеваний.

Тип необходимых вам препаратов зависит от конкретной причины повреждения печени. Например, если у вас вирусный гепатит, вам могут прописать противовирусный препарат. Если у вас аутоиммунный гепатит — назначат стероиды (кортикостероиды) или препарат для подавления иммунной системы (иммунодепрессанты).

Чтобы поддерживать свое здоровье и сократить риск развития осложнений при циррозе, вы можете делать следующее:

  • полностью откажитесь от алкоголя, вне зависимости от причины возникновения цирроза, так как алкоголь ускоряет развитие болезни;
  • сбросьте вес, если вы страдаете от ожирения или избыточного веса;
  • регулярно тренируйтесь, чтобы уменьшить мышечную атрофию;
  • соблюдайте личную гигиену, чтобы сократить риск развития инфекционного заболевания;
  • поговорите со своим врачом по поводу прививок, которые вам следует сделать, например, ежегодную прививку от гриппа или вакцинацию перед путешествием;
  • проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, если вы принимаете прописанные или отпускаемые без рецепта препараты, так как цирроз может влиять на то, как ваш организм перерабатывает некоторые лекарства.

Люди с циррозом зачастую неправильно питаются, а для того, чтобы ваш организм получал все необходимые питательные вещества, важно здоровое питание. Воздерживайтесь от соленых продуктов и не солите пищу, которую едите, так как это может помочь избежать отеков ног, ступней и низа живота, связанного со скоплением жидкости.

В результате повреждения ваша печень может оказаться неспособной хранить гликоген — углевод, необходимый для выработки энергии. Если это происходит, ваш организм будет использовать собственную мышечную ткань, чтобы получить энергию между приемами пищи, что приводит к мышечной атрофии и слабости. Поэтому вам нужно больше калорий и белка в рационе.

Если перекусывать полезными продуктами между основными приемами пищи, это поможет восполнить калории и белок. Также рекомендуется питаться 3–4 раза в день вместо одного-двух больших приемов пищи.

Облегчение симптомов цирроза

Существует ряд методов облегчения симптомов цирроза. В том числе следующие:

  • бессолевая диета или мочегонное средство в таблетках для снижения объема жидкости в организме;
  • таблетки для понижения кровяного давления в вашей воротной вене (основной вене, которая доставляет кровь от кишечника к печени);
  • кремы для облегчения зуда.

Лечение осложнений при циррозе на поздних стадиях

На поздних стадиях цирроза вам может потребоваться лечение возникающих осложнений.

Если вас рвет кровью или вы заметите кровь в своем стуле, возможно, у вас произошло расширение вен в пищеводе (длинной трубке, по которой пища попадает изо рта в желудок). Это явление называется варикозным расширением вен пищевода. В этом случае вам требуется срочная медицинская помощь.

Вам следует немедленно вызывать скорую помощь или обратиться в приемное отделение ближайшей больницы. Для остановки кровотечения и снижения риска его повторного возникновения существуют следующие процедуры:

  • Бандажирование — проводится эндоскопия (вам в горло вставляется тонкая гибкая трубка) и вокруг основания вен устанавливается небольшой бандаж, который помогает остановить кровотечение.
  • Инъекция клея — после эндоскопии в варикозные вены вводится специальный медицинский «суперклей», который заставляет кровь сворачиваться, помогая остановить кровотечение.
  • Зонд Сенгстейкена-Блэкмора с баллоном на конце — через горло вам в желудок вводится специальная трубка и надувается баллон. Он давит на расширенные вены, что помогает остановить кровотечение. Во время процедуры вы будете находиться под общим наркозом.
  • Трансяремный внутрипеченочный портосистемный шунт — в вашу печень вставляется металлическая трубка (шунт) для соединения двух крупных вен (воротной и печеночной). Это создает новый маршрут, по которому течет ваша кровь, тем самым снимая давление, вызывавшее расширение и повреждение вен.

Вам также могут дать препарат, который называется бета-блокатор, например, пропанолол, для снижения риска возникновения кровотечения или уменьшения интенсивности возникающих кровотечений.

Другими распространенными осложнениями при циррозе на поздней стадии являются асцит (скопление жидкости в области живота) и периферические отеки (жидкость вокруг стоп и лодыжек). Их необходимо лечить как можно раньше. В области живота (в брюшной полости) может скапливаться от 20 до 30 литров избыточной жидкости, что мешает есть и нормально дышать. Основным методом лечения асцитов и отеков является ограничение соли в рационе и прием мочегонных средств, например, спиронолактона или фуросемида.

В случае инфицирования жидкости в брюшной полости вам потребуется лечение антибиотиками. Или же антибиотики могут приниматься регулярно для предотвращения возникновения инфекционного заболевания у людей, находящихся в группе риска. При тяжелых случаях асцита жидкость из вашей брюшной полости могут откачивать с помощью трубки. Как правило, эта процедура будет повторяться каждые несколько недель.


У людей с циррозом иногда могут возникать проблемы с функцией мозга (энцефалопатия). Это происходит потому, что печень не способна полноценно выводить токсины. Основным методом лечения энцефалопатии является прием лактулозного сиропа. Он действует как слабительное (очищает кишечник) и помогает избавиться от токсинов, которые накапливаются в организме при ухудшении работы печени. В некоторых случаях могут использоваться другие слабительные или клизма.

Цирроз может повлиять на способность печени синтезировать вещества, необходимые для нормальной свертываемости крови, при этом повышается риск сильного кровотечения при порезах. В экстренных случаях для лечения кровотечений могут использоваться витамин К и жидкая часть крови (плазма). Для остановки кровотечения, необходимо наложить давящую стерильную повязку на порезы. Вам следует консультироваться со специалистом перед проведением любых медицинских процедур, в том числе стоматологических.

Пересадка печени при циррозе

Если ваша печень сильно повреждена из-за рубцевания, она может перестать работать. В таком случае единственным вариантом лечения является пересадка печени. Это сложная процедура, при которой вашу поврежденную печень удаляют и меняют ее на здоровую донорскую печень. Однако вам, возможно, придется долго ждать своей очереди на донорскую печень, так как людей, которым нужна печень, больше, чем доноров.

Источник: lib.napopravku.ru

Эпидемиология


Цирроз печени является причиной смерти больных в 90–95% случаев исходов хронических заболеваний печени и занимает лидирующее место среди причин летальности от заболеваний органов пищеварения.

Частота распространенности цирроза печени в мире колеблется от 25 до 400 на 100000 населения.

Установлено, что больные циррозом печени выпивают заведомо гепатотоксические объемы алкоголя в 2 раза чаще, чем обычные люди; также анти-HCV в сыворотке крови пациентов с циррозом печени выявляется в 11 раз чаще, чем в популяции.

Ежегодно в мире от вирусных циррозов печени (преимущественно HCV-, HBV-инфекционной этиологии) и вирус-ассоциированных гепатоцеллюлярных карцином умирает приблизительно 2 млн. человек. Данные о смертности от алкогольных циррозов печени в развитых государствах приближаются к таковым при вирусных циррозах печени.

 

Этиология

Основные наиболее частые причины возникновения цирроза печени:

– злоупотребление алкоголем (свыше 50%);

– вирусные гепатиты (чаще – хронический гепатит C, реже – гепатиты B, D).

 

Метаболические нарушения, которые могут спровоцировать возникновение цирроза печени:

– перегрузка железом при наследственном гемохроматозе;


– перегрузка медью при болезни Вильсона;

– недостаточность α1-антитрипсина;

– кистозный фиброз;

– галактоземия и гликогенозы;

– наследственные тирозинемия и телеангиэктазия, порфирии.

 

Заболевания желчных путей, при которых может развиться цирроз печени:

– внепеченочная обструкция желчных путей;

– врутрипеченочная обструкция желчных путей (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит);

– холангиопатии у детей (прогрессирующий детский холестаз, артериопеченочная дисплазия, холестаз с лимфедемой, синдром Зельвегера);

– затруднение венозного оттока из печени (синдром Бадда – Киари, веноокклюзионная болезнь, выраженная правожелудочковая недостаточность);

– токсическое воздействие фармпрепаратов и токсинов также может спровоцировать возникновение цирроза.

Вместе с тем, причиной цирроза могут стать иммунные изменения (аутоиммунный гепатит, болезнь «трансплантат против хозяина»), иные болезненные состояния (саркоидоз, неалкогольный стеатогепатит, гипервитаминоз A, криптогенный цирроз).

В четверти случаев цирроза печени этиология остается невыясненной. По мнению большинства исследователей, пациенты с циррозом печени невыясненной этиологии – это лица с неподтвержденными из-за неполноценного обследования вирусными и алкогольными циррозами печени.

 

Патогенез

Гепатоцеллюлярные некрозы и нарушения регенерации гепатоцитов, воспаление и фиброз являются взаимосвязанными процессами, которые лежат в основе прогрессирования цирроза печени.


Первоначально гепатоциты подвергаются повреждению под непосредственным влиянием этиологических агентов (алкоголь, вирус, гепатотоксические вещества и др.) или опосредованным повреждающим действием агентов аутоиммунной и иммунной агрессии.

В дальнейшем повреждающее действие на гепатоциты оказывают продукты клеточного некроза и воспаления. Возникающая ишемия в центральных зонах ложных долек также может стать причиной гибели гепатоцитов.

Важную роль в образовании некрозов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией купферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-α, интерлейкины). Недостаток желчных кислот в кишечнике сопровождается повышенным бактериальным ростом и, как следствие, эндотоксемией и дополнительной стимуляцией выработки цитокинов. Немаловажное значение в процессе цитолиза гепатоцитов принадлежит затруднению выделения и застою желчи, которые возникают из-за нарушения кишечного метаболизма и реабсорбции желчных кислот, чрезмерного всасывания литохолиевой кислоты и деструкции холангиоцитов токсическими желчными кислотами.

В результате некровоспалительных процессов происходит формирование активных соединительнотканных септ.

Важнейшим механизмом формирования и прогрессирования цирроза печени считается фиброгенез. Гепатоцеллюлярные некрозы, цитокины, продуцируемые клеточными структурами печени, ацетальдегид (образуется при преобразовании алкоголя), вызывают деградацию внеклеточного матриксного пространства Диссе. Эти процессы сопровождаются активизацией клеток Ито, что в конечном итоге приводит к стимуляции фиброгенеза.


Перегрузка железом при гемохроматозе сопровождается повышенной секрецией тканевых ингибиторов металлопротеиназ, что сопровождается отложением коллагена в пространстве Диссе с образованием фибрилл и фибронектина.

Данные процессы лежат в основе «коллагенизации» синусоидов, затрудняющей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью, что провоцирует формирование портальной гипертензии.

Цирротические изменения печеночной паренхимы и, как следствие, портальная гипертензия, при которой возникает портосистемное шунтирование и гепатоцеллюлярная недостаточность, приводят к формированию паренхиматозной и артериальной вазодилатации с прогрессивным уменьшением системного сопротивления сосудов. Это предрасполагает к падению эффективного артериального объема и снижения артериального давления, что создает условия для задержки жидкости и нарастания объема плазмы крови.

В ответ на эти процессы увеличивается сердечный выброс и частота сердечных сокращений, что неизбежно сопровождается увеличением паренхиматозного кровенаполнения и, кроме того, еще больше усугубляет портосистемное шунтирование, портальную гипертензию и гепатоцеллюлярную недостаточность.

 

Клиническая картина


Заболевание длительное время может протекать бессимптомно.

Клиническая оценка стадии и степени тяжести цирроза печени основана на выраженности портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности. Полуколичественно стадия и тяжесть заболевания оценивается по шкале диагностических критериев Чайлда – Пью.

Компенсированное (класс A) течение цирроза печени отличается отсутствием желтушности, асцита и кровотечений из варикозно расширенных вен и энцефалопатии.

Субкомпенсированное и декомпенсированное (класс B и C соответственно) течение отличается возникновением асцита различной степени выраженности, кровотечения из варикозных вен, спонтанного перитонита и эмпиемы плевры, гепаторенального синдрома и печеночной энцефалопатии.

У больных циррозом печени могут выявляться различные симптомы поражения практически всех органов и систем, которые определяют следующие синдромы:

  • Астенический (быстрая утомляемость, ухудшение аппетита различной степени выраженности, потеря массы тела).
  • Дермальный (желтушное окрашивание кожи, «лакированный» язык и губы, телеангиэктазии, покраснение ладонных поверхностей, кожные расчесы, заеды в углах рта, изменение ногтевых пластинок).
  • Костно-мышечный (гипертрофическая остеоартропатия, печеночная остеодистрофия, судороги, пупочная грыжа).
  • Легочный (гипоксемия, первичная легочная гипертензия, учащенное дыхание, уменьшение жизненной емкости легких, скопление жидкости в плевральном синусе, расширение внутрилегочных сосудов, одышка).
  • Кардиальный (гипердинамическое кровообращение).
  • Желудочно-кишечный (увеличение околоушных слюнных желез, послабление стула, холелитиаз, портальные гипертензионные гастро- и колонопатии, симптоматические (цирротические) эрозивно-язвенные поражения, гастрит, печеночный запах изо рта).
  • Почечный (вторичный гиперальдостеронизм, при котором развивается задержка жидкости и натрия, «печеночный» гломерулосклероз, почечный канальцевый ацидоз, гепаторенальный синдром).
  • Гематологический (фолиеводефицитная и гемолитическая анемии, увеличение селезенки с панцитопенией, нарушение коагуляции, ДВС-синдром, гемосидероз).
  • Эндокринный (диабет, повышенный уровень паратиреоидных гормонов из-за гиповитаминоза D и вторичного гиперпаратиреоидизма, гипогонадизм: у женщин – бесплодие, дисменорея, исчезновение вторичных половых признаков; у мужчин – сниженное либидо, гипо- и атрофия яичек, импотенция, уменьшение количества тестостерона, феминизация).
  • Неврологический (печеночная энцефалопатия, периферическая нейропатия, судороги).
  • Синдром портальной гипертензии (варикозно расширенные вены – гастроэзофагальные, аноректальные, ретроперитонеальные, «голова медузы»; асцит, увеличение селезенки).

 

В зависимости от вариантов течения различают:

1. Подострый цирроз (гепатит-цирроз).

Часто возникает на фоне острого гепатита с симптоматикой начальной стадии цирроза печени. Заболевание продолжается от 4-х месяцев до одного года и отличается трансформацией острого гепатита в цирроз печени, завершающийся смертельным исходом.

2. Быстро прогрессирующий (активный) цирроз.

Отличается специфическими клиническими, биохимическими и морфологическими признаками высокой активности патологического процесса в печени. От начала заболевания больные живут около 5-ти лет.

3. Медленно прогрессирующий (активный) цирроз.

Слабо выраженная клиническая картина заболевания сопровождается постоянной биохимической и морфологической активностью. Портальная гипертензия и несостоятельность функции печени прогрессируют медленно. Продолжительность жизни пациентов составляет более 10 лет от начала заболевания.

4. Вялотекущий цирроз.

Клиническая симптоматика активности заболевания не выявляется, манифестация биохимической активности – спорадическая. При этом морфологические проявления активности выражены умеренно. Портальная гипертензия развивается медленно, функциональная несостоятельность печени практически не возникает. Продолжительность жизни таких пациентов превышает 15 лет. Основная причина летального исхода – интеркуррентные заболевания.

5. Латентный цирроз.

Клиническая симптоматика, биохимические и морфологические проявления активности болезни не определяются. Как правило, портальная гипертензия и печеночная несостоятельность не формируются. У преобладающего количества больных подобная форма цирроза печени отрицательно не отражается на продолжительности жизни.

 

Осложнения

  • Кровотечения из варикозно расширенных вен пищеварительного тракта.
  • Гепаторенальный синдром (недомогание, жажда, сухость и снижение тургора кожи, уменьшения мочеобразования, артериальная гипотония).
  • Асцит.
  • Бактериальный перитонит.
  • Тромбоз воротной вены.
  • Гепатопульмональный синдром.
  • Присоединение вторичной инфекции (чаще всего с возникновением пневмонии).
  • Формирование камней в желчном пузыре и протоках при первичном билиарном циррозе.
  • Трансформация в цирроз-рак.
  • Печеночная недостаточность.

 

Диагностика

Среди лабораторно-клинических показателей для выявления цирроза печени в обязательном порядке необходимо проводить следующие исследования: гемограмма, коагулограмма, протеинограмма, функциональные пробы печени, иммунограмма, а также определение аутоантител ANA, AMA, SMA, определение уровня α1-антитрипсина и ингибитора протеаз, α-фетопротеина сыворотки, HBsAg, анти-HVC, показателей обмена железа.

Показателями, отражающими изменения функции печени, считаются маркеры синдромов цитолиза, холестаза, синтетической неполноценности функции печени, а также возникновение синдрома регенерации и опухолевого роста.

Выявление повышенного количества в плазме крови безуглеводистого трансферрина, IgA, γ-глутаминтрансферазы; увеличение среднего объема эритроцитов указывают на подострую и хроническую алкогольную интоксикацию.

Проводится исследование маркеров фиброза печени, однако указанные маркеры отражают не избыточное отложение протеинов во внеклеточном матриксе, а тканевой метаболизм в целом, и в отдельности не обладают специфичностью по отношению к ткани печени. Наличие в организме иных воспалительных очагов сопровождается изменением их уровня в сыворотке крови.

Всем пациентам с циррозом печени, независимо от факторов, его вызвавших, проводится определение маркеров вирусных гепатитов B, C, D, что помогает в установлении тяжести, прогноза заболевания и позволяет проводить контроль эффективности лечения и вакцинации.

Для выявления аутоиммунного поражения печени проводится выявление маркеров аутоиммунного процесса, для различных аутоиммунных заболеваний печени характерны определенные сочетания аутоантител.

Проводятся инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, эндоскопические и радионуклеидные исследования, эластография, пункционная биопсия печени.

При гистоморфологическом исследовании биоптатов печени при циррозе выявляют нарушение долькового строения печени, формирование узлов-регенератов (или ложных долек), фиброзных прослоек (или септ), окружающих ложные дольки, утолщение печеночных трабекул, преобразование гепатоцитов (увеличенные клетки регенераторного типа, диспластичные гепатоциты с полиморфными, гиперхромными ядрами).

По гистоморфологическим критериям различают макронодулярный, микронодулярный, смешанный и билиарный циррозы печени.

 

Дифференциальная диагностика

При высокоактивных формах цирроза печени необходимо осуществлять дифференциальную диагностику с хроническим активным гепатитом, холангитом, «застойной» печенью.

В рамках выяснения этиологии возникновения цирроза печени дифференциальная диагностика должна проводиться между всеми возможными его причинами. В первую очередь, проводят определение маркеров вирусных гепатитов B, C, D и тестируют пациента на предмет злоупотребления алкоголя.

Цирроз печени необходимо дифференцировать от иных заболеваний печени, при которых образуются узлы или развивается фиброз (нодулярная регенераторная гиперплазия, нецирротический фиброз печени, шистосомоз, эхинококкоз, описторхоз, туберкулез, сифилис, бруцеллез); злокачественных новообразований разных органов с метастазами в печень.

Окончательный диагноз устанавливается при помощи гистологического исследования, при котором выявляются узлы регенерации.

 

Лечение

Лечение цирроза печени предполагает воздействие на причину его формирования – заболевания, вызвавшего цирроз («базисная терапия»), и симптоматическое вмешательство в зависимости от экспрессии клинических проявлений и осложнений цирроза.

Общие принципы лечения предусматривают строгий пожизненный отказ от алкоголя при наличии алкогольного цирроза печени, применение противовирусных фармпрепаратов (ИНФ-α и пегилированный ИНФ-α, аналоги нуклеозидов) при вирусных циррозах печени. Исключение составляют пациенты с декомпенсированным циррозом печени.

Применение кортикостероидов оправдано при циррозе печени в исходе аутоиммунного гепатита, первичном билиарном циррозе печени.

Ведущими препаратами в терапии цирроза печени являются те, которые направлены на уменьшение выраженности осложнений заболевания, таких как кровотечения из варикозно расширенных вен, печеночная энцефалопатия, асцит, спонтанный бактериальный перитонит.

Традиционно больным циррозом печени назначаются препараты с гепатопротекторными свойствами – эссенциальные фосфолипиды, препараты силимарина, адеметионина, урсодезоксихолевой кислоты.

Проведение антифибротической терапии направлено на угнетение активации звездчатых клеток печени, предотвращение повреждения и гибели гепатоцитов или замедление пролиферации эпителиальных клеток желчных протоков, которые стимулируют фиброгенез посредством высвобождения профибриногенных агентов.

Проводится изучение влияния трансплантации гепатоцитов на функцию печени и обратное развитие фиброза.

Выполнение ортотопической трансплантации печени при циррозе печени может сохранить жизнь больному.

 

Прогноз

Прогноз при всех вариантах циррозов печени определяется степенью морфологических изменений в печени, тенденцией к прогрессированию и отсутствием эффективных методов лечения.

Средняя продолжительность жизни 3–5 лет, редко 10 лет и более.

 

Профилактика

Меры профилактики направлены на предупреждение заражения вирусами гепатита B, C, D, своевременное полноценное лечение вирусных гепатитов; отказ от употребления алкогольных напитков, минимализация влияния гепатотоксичных веществ.

Источник: www.piluli.kharkov.ua

В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35–60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн. человек от вирусного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне носительства вируса гепатита В. В странах СНГ ЦП встречается у 1% населения.
Этиология и патогенез
Наиболее частыми причинами развития цирроза печени признаются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным, от 40–50% до 70–80%) и вирусные гепатиты В, С и D (30–40%). Важнейшие этапы в возникновении алкогольного цирроза печени – острый алкогольный гепатит и жировая дистрофия печени с фиброзом и мезенхимальной реакцией. Особенно тяжелым течением отличаются алкогольно–вирусные ЦП с быстропрогрессирующей динамикой заболевания. Они же наиболее часто трансформируются в гепатоцеллюлярную карциному. Существенно реже в развитии цирроза печени играют роль болезни желчных путей (внутри– и внепеченочных), застойная недостаточность сердца, различные химические и лекарственные интоксикации. Редкие формы цирроза печени связаны с генетическими факторами, приводящими к нарушению обмена веществ (гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность a1–трипсина), и окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз). Неясной остается причина первичного билиарного цирроза печени. Приблизительно у 10–35% больных этиологию цирроза установить не удается. Такие наблюдения относят к криптогенным циррозам, причины которых пока неизвестны. Причины цирроза печени представлены в таблице 1.
Формирование цирроза печени происходит в течение многих месяцев или лет. За это время меняется генный аппарат гепатоцитов и создаются поколения патологически измененных клеток. Этот процесс в печени можно охарактеризовать, как иммуновоспалительный. Важнейший фактор в генезе алкогольного цирроза печени – повреждение (некроз) гепатоцитов, обусловленный прямым токсическим действием алкоголя, а также аутоиммунными процессами. Сенсибилизация иммуноцитов к собственным тканям организма – важный фактор патогенеза и при циррозе, развивающемся у больных вирусными гепатитами В, С и D. Основной мишенью аутоиммунной реакции представляется здесь печеночный липопротеид. Доминирующий фактор патогенеза застойного цирроза печени – некроз гепатоцитов, связанный с гипоксией и венозным застоем.
Дальнейший этап развития патологического процесса: портальная гипертензия – повышение давления в системе портальной вены, обусловленное обструкцией внутри– или внепеченочных портальных сосудов. Портальная гипертензия, в свою очередь, приводит к появлению портокавального шунтирования крови, спленомегалии и асцита. Со спленомегалией связаны тромбоцитопения (усиленное депонирование кровяных пластинок в селезенке), лейкопения, анемия (повышенный гемолиз эритроцитов).
Асцит приводит к ограничению подвижности диафрагмы (риск легочных ателектазов, пневмоний), гастроэзофагальному рефлюксу с пептическими эрозиями, язвами и кровотечениями из варикозно–расширенных вен пищевода, брюшным грыжам, бактериальному перитониту, гепаторенальному синдрому.
У больных циррозом печени часто наблюдаются гепатогенные энцефалопатии.
Ведущее место в происхождении первичного билиарного цирроза печени принадлежит генетическим нарушениям иммунорегуляции. К начальным изменениям относят деструкцию билиарного эпителия с последующим некрозом сегментов канальцев и в более позднюю стадию болезни – их пролиферацию, что сопровождается нарушениями экскреции желчи, эпителий инфильтрирован лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами. В эволюции болезни прослеживаются 4 стадии: хронического негнойного деструктивного холангита, дуктулярной пролиферации с деструкцией желчных канальцев, рубцевания с уменьшением желчных канальцев и развития крупноузлового цирроза и холестазом.
Классификация
Всемирная ассоциация гепатологов (Акапулько, 1974) и ВОЗ (1978) рекомендовали простую морфологическую классификацию циррозов печени, основанную на минимуме критериев, согласно которой различают:
– мелкоузловую, или мелконодулярную (диаметр узлов от 1 до 3 мм);
– крупноузловую, или макронодулярную (диаметр узлов более 3 мм);
– неполную септальную;
– смешанную (при которой наблюдаются различные размеры узлов) формы.
В соответствии с последней классификацией (Лос–Анджелес, 1994) циррозы различают по этиологии, степени активности, определяемой биохимическими тестами (активность АЛТ), морфологическими изменениями печени.
В зависимости от этиологии различают цирроз печени: вирусный, алкогольный, лекарственный, вторичный билиарный, врожденный (гепатолентикулярная дегенерация, гемохроматоз, дефицит a1–трипсина, тирозиноз, галактоземия, гликогеноз), застойный (недостаточность кровообращения), болезнь и синдром Бадда–Киари, обменно–алиментарный (наложение обходного тонкокишечного анастомоза, ожирение, тяжелые формы сахарного диабета) и цирроз печени неясной этиологии (криптогенный, первичный билиарный, индийский детский).
Признается целесообразным разделять цирроз печени в зависимости от выраженности печеночно–клеточной недостаточности (компенсированный, субкомпенсированный, декомпенсированный), степени портальной гипертензии и активности процесса. В зависимости от активности процесса, под которой подразумевают выраженность воспалительных реакций, все циррозы делятся на активные и неактивные.
Печеночно–клеточная функция при циррозе печени оценивается по Чайльду–Пью (табл. 2).
О компенсированном циррозе свидетельствуют показатели группы А, показатели группы В и С соответствуют декомпенсированному циррозу (техника использования критериев: один показатель группы А оценивается в 1 балл, тот же показатель группы В в два балла, а в группе С – в 3 балла). Предложенная система пригодна для оценки прогноза, особенно вне резкого обострения цирроза и его осложнений. В последние годы для определения прогноза у больных ЦП в момент развития таких осложнений, как желудочно–кишечное кровотечение, кома, сепсис и др., используется система критериев SAPS (Simplifed Acute Physiology Score), включающая основные физиологические параметры, в большинстве своем прямо не связанные с состоянием печени. Сюда входят: возраст, частота сердечных сокращений и дыхания, систолическое АД, температура тела, диурез, гематокрит, число лейкоцитов крови, концентрация в сыворотке крови мочевины, калия, натрия, и бикарбонатов, стадия печеночной комы
Клиническая картина
Цирроз печени чаще наблюдается у мужчин: соотношение больных мужского и женского пола составляет в среднем 3:1. Заболевание отмечается во всех возрастных группах, но чаще после 40 лет.
Сложность ранней диагностики циррозов печени в большей степени обусловлена разнообразием его первых клинических проявлений. К числу наиболее частых клинических проявлений относятся такие общие симптомы, как слабость, пониженная трудоспособность, неприятные ощущения в животе, диспепсические расстройства, повышение температуры тела, боли в суставах. Часто отмечаются метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация. При осмотре выявляется увеличение печени с уплотнением и деформацией ее поверхности, край печени заострен. В начальной стадии отмечается равномерное умеренное увеличение обеих долей печени, в последующем часто преобладает увеличение левой доли. Портальная гипертензия проявляется умеренной спленомегалией.
Период развернутой клинической картины многообразен по своей симптоматике и отражает вовлечение в патологический процесс почти всех систем организма. Основные, характерные симптомы связаны с наличием печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Наиболее частые жалобы – слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности (вздутие живота, плохая переносимость жирной пищи и алкоголя, тошнота, рвота, диарея), нарушение сна, раздражительность. Особенно часто отмечается чувство тяжести или боль в животе (преимущественно в правом подреберье), импотенция, зуд кожи, нарушения менструального цикла у женщин. Наиболее частым объективным симптомом выступает гепатомегалия (70%). Печень имеет уплотненную консистенцию, заостренный край, мало– или безболезненная. У 30% больных пальпируется узловая поверхность органа. В терминальной стадии болезни в 25% случаев отмечается уменьшение размеров печени, спленомегалия у 50% больных.
Часто обнаруживаются внешние симптомы цирроза: пальмарная или плантарная эритема, сосудистые «звездочки», скудный волосяной покров в подмышечной области и на лобке, белые ногти, гинекомастия у мужчин. Данные изменения объясняются появлением на фоне печеночно–клеточной недостаточности признаков гиперэстрогенэмии. Характерно похудание, часто маскируемое одновременным накоплением жидкости. У половины больных повышена температура тела. В большинстве случаев лихорадка носит субфебрильный характер и сохраняется несколько недель. Температура, связанная с некрозом гепатоцитов, часто сопровождается интенсивной желтухой, повышением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки, лейкоцитозом. Повышение температуры связывают с прохождением через печень кишечных бактериальных пирогенов, которые она не способна обезвредить. Лихорадка не поддается лечению антибиотиками и проходит только при улучшении функции печени. К числу относительно поздних симптомов цирроза, характеризующих выраженную печеночно–клеточную недостаточность и портальную гипертензию, относятся желтуха, асцит, периферические отеки (прежде всего отеки ног), внешние венозные коллатерали. Гепатолиенальный синдром часто сопровождается гиперспленизмом, характеризующимся снижением в крови форменных элементов крови (лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и увеличением клеточных элементов в костном мозге.
Один из часто встречающихся признаков при циррозе печени – варикозно–расширенные вены пищевода, желудка, кишечника, в том числе двенадцатиперстной кишки, кровотечение из которых в связи с частотой смертельных исходов служит наиболее серьезным осложнением цирроза печени. Другие венозные коллатерали, включая мезентериальные сосуды, выявляемые только при ангиографическом исследовании или при оперативном вмешательстве, могут стать источником сильных кровотечений с летальным исходом. Кровотечения возможны и из геморроидальных вен, однако они наблюдаются реже и менее интенсивны.
Энцефалопатии возникают как на фоне печеночно–клеточной, так и на фоне портально–печеночной недостаточности.
Этиологические варианты цирроза печени
Вирусный цирроз печени в большинстве случаев макронодулярный. Выделяют два варианта вирусного цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого гепатита (чаще гепатита Д, который протекает с желтухой и выраженным синдромом цитолиза или холестаза), и поздний, развивающийся после длительного латентного периода (5–15 лет).
Клиническая картина напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, лихорадка с ознобами, астеновегетативный и диспепсический синдромы. Желтуха умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется постоянно, несмотря на проводимую терапию. Форма цирроза с холестазом сопровождается интенсивной желтухой, упорным зудом, высокими показателями щелочной фосфатазы. Периферические брюшные коллатерали не успевают развиться, телеангиоэктазии отсутствуют. Гепатомегалия сочетается со спленомегалией. Маркером D–инфекции является обнаружение антидельта–антител классов IgM и IgG. Поздняя (более частая) форма вирусного цирроза возникает постепенно, медленно в исходе хронического вирусного гепатита В и С. У больных появляется анорексия, тяжесть в правом подреберье, метеоризм, боли в мышцах и суставах, носовые кровотечения, дефицит массы тела, гипотрофия мышц, сухость кожи. Развиваются гепатомегалия, спленомегалия с гиперспленизмом, иктеричность кожи, склер, сосудистые «звездочки» и пальмарная эритема, портальная гипертензия и энцефалопатия. Функциональная недостаточность печени появляется рано и совпадает с периодами обострения болезни. В стадии сформировавшегося цирроза наблюдаются расширенные вены пищевода и геморрагии. Асцит присоединяется на поздних стадиях заболевания.
Алкогольный цирроз печени развивается приблизительно у 10% злоупотребляющих алкогольными напитками лиц в сроки от 5 до 20 лет. Чаще заболевают мужчины.
В развернутой стадии преобладают диспептические жалобы – потеря аппетита, рвота, поносы. Диспептический синдром обусловлен сопутствующим гастритом и алкогольным панкреатитом. Значительно раньше, чем при вирусном циррозе, выявляются признаки дистрофии и авитаминоза. Системное воздействие хронической алкогольной интоксикации приводят к полиневритам, миопатии, атрофии мышц, контрактуре Дипюитрена, увеличению околоушных желез, выпадению волос и атрофии яичек. Кроме того, алкоголизм вызывает поражение почек, сердца, умеренную артериальную гипертонию.
Вторичный билиарный цирроз печени развивается вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутри– и внепеченочных желчных протоков: при обструкции желчных ходов камнем, послеоперационным рубцом, доброкачественными опухолями, наблюдается также при первичном склерозирующем холангите, кистах холедоха, лимфогрануломатозе. Основные патогенетические звенья: первоначальный холестаз, перилобулярный фиброз, цирроз. В связи с механической обструкцией желчевыводящих путей возникает желчная гипертензия и отмечается поступление компонентов желчи в перидуктальные пространства. Ликвидация холестаза способствует обратному развитию процесса. Билиарному циррозу присущи болевой синдром, лихорадка, озноб, лейкоцитоз, гепатомегалия, спленомегалия, синдром холестаза – зуд кожи, выраженная желтуха, гипербилирубинемия, повышенный уровень холестерина, желчной фосфатазы, желчных кислот.
Первичный билиарный цирроз печени. Этиология в большинстве случаев неизвестна.
Распространенность составляет 23–50 человек на 1 млн. взрослого населения, среди всех циррозов печени составляет 6–12%. Заболевают в основном женщины в период менопаузы.
Это исподволь начинающееся прогрессирующее заболевание печени характеризуется гранулематозным негнойным деструктивным холангитом с развитием фиброза, цирроза. Первым признаком болезни бывает зуд, который обусловлен повышенным содержанием в крови желчных кислот. Желтуха появляется спустя несколько лет после начала зуда. Характерны пигментации кожи, ксантомы, ксантелазмы, расчесы. Печень увеличена умеренно, спленомегалия определяется в более поздние стадии болезни. При длительной желтухе выявляется системный остеопороз: изменения в костях таза, черепа, позвоночнике, ребрах. Признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и др.) появляются позднее, чем при распространенных формах цирроза печени. Из биохимических тестов наибольшее диагностическое значение имеет высокий уровень IgM и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. В 90% случаев отмечаются антитела к митохондриям.
Осложнения цирроза печени
Наиболее тяжелые осложнения цирроза печени: печеночная кома, кровотечение из варикозно–расширенных вен пищевода (реже – желудка, кишечника), тромбоз в системе воротной вены, гепаторенальный синдром, формирование рака печени. Нередко, особенно при алкогольном циррозе, наблюдаются инфекционные осложнения – пневмонии, «спонтанный» перитонит при асците (предполагают, что в его развитии важная роль принадлежит условно–патогенной кишечной бактериальной флоре – под влиянием отека кишечных петель в результате лимфостаза и нарушений иммунитета кишечная флора проникает в свободную брюшную полость и приобретает четкие патогенные свойства), сепсис.
Диагностика цирроза печени
Анамнестические данные – злоупотребление алкоголем, перенесенный вирусный гепатит В, С или D. Характерные жалобы на носовые кровотечения, диспептические расстройства, слабость, боли в животе и др. позволяют заподозрить формирование у больного цирроза печени.
При объективном исследовании обращают на себя внимание следующие показатели: телеангиоэктазии в области плечевого пояса и лица, эритема ладонных и пальцевых возвышений, побледнение ногтей, явления геморрагического диатеза, упадок питания и атрофия скелетной мускулатуры, серовато–бледный оттенок кожи или умеренная иктеричность склер, уплотненная печень с острым нижним краем, спленомегалия, эндокринные нарушения.
Данные лабораторных и инструментальных методов исследования включают в себя: исследование крови, лейкотромбоцитопения, анемия, характерные биохимические сдвиги: гипер–g–глобулинемия, гипоальбуминемия, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия за счет конъюгированной фракции пигмента и др., снижение протромбинового индекса, других показателей свертывающей системы крови. Иммунологические методы исследования сыворотки крови используются для подтверждения той или иной этиологической формы цирроза печени. Концентрации иммуноглобулинов при активных циррозах обычно повышены, для алкогольных циррозов характерно повышение уровня IgA, для вирусных преимущественно – IgG u IgM . Особенно значительное нарастание концентрации IgM отмечается у больных первичным билиарным циррозом печени. В этом же случае в сыворотке крови обнаруживают антитела к митохондриям. Среди антимитохондриальных антител выделен ряд фракций, таких как М–2 и М–9, последней отводится особая роль в ранней диагностике первичного билиарного цирроза печени.
Значимость инструментальных методов исследования при данном заболевании различна.
УЗИ печени позволяет определить размеры органов – печени и селезенки, плотность их паренхимы, визуализировать наличие узлов и распространение процесса, выявить признаки портальной гипертензии.
Компьютерная томография – более информативный метод, особенно у больных с асцитом и выраженным метеоризмом; позволяет получить информацию о плотности, гомогенности печеночной ткани; хорошо улавливаются даже небольшие количества асцитической жидкости.
Радионуклеидное сканирование. Исследования проводят с коллоидными препаратами 197Au и 99mTc . При циррозе печени наблюдают диффузное снижение поглощения изотопа в печени. Метод малоинформативен.
Ангиографическое исследование – целиакография и спленопортография. Используется для визуализации сосудов и определения наличия и степени развития портальной гипертензии.
Пункционная биопсия печени – наиболее информативная процедура, поскольку позволяет провести гистологическое исследование биоптата, определить вид патологического процесса и его стадию.
Лапароскопическое исследование брюшной полости, несмотря на свою травматичность у данных больных позволяет получить дополнительные сведения о состоянии органов брюшной полости и сосудах.
Лечение
Лечебно–профилактические мероприятия у больных ЦП начинаются со вторичной профилактики:
– предупреждение заражения острым вирусным гепатитом, что, по данным статистики, приводит к смерти 50–60% больных в течение первого года с момента его развития;
– категорический отказ от алкоголя, что позволяет существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни больных;
– защита от гепатотоксических препаратов.
Этиотропная терапия для большинства форм ЦП на данный момент отсутствует.
Назначают полноценное сбалансированное 5–6–разовое питание для лучшего оттока желчи, регулярного стула (диета в пределах стола № 5). При энцефалопатии прием белка уменьшают до уровня, при котором не появляются симптомы аммиачной интоксикации. Поваренную соль ограничивают, при асците назначают бессолевую диету, дополняя рацион продуктами, богатыми калием. При зуде и брадикардии уменьшают объемы мясных белков, бобовых продуктов, содержащих триптофан, тирозин, цистин и метионин, которые являются источниками токсических метаболитов и аммиака.
Больные в неактивной компенсированной стадии цирроза печени в медикаментозной терапии не нуждаются. Им периодически назначают комплекс витаминов для приема внутрь.
При циррозе печени средней активности для улучшения обмена печеночных клеток рекомендуются препараты, которые включают витамины (витамины В6 и В12, ко–карбоксилаза, рутин, рибофлавин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота), липоевую кислоту, экстракт расторопши. Курсы терапии расчитаны на 1–2 месяца. Все возрастающее значение среди данной группы препаратов приобретают лекарственные средства растительного происхождения. Очищенный сухой экстракт, получаемый из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны, и флавоноиды, – препарат Силимар оказывает выраженное гепатозащитное действие: подавляет нарастание индикаторных ферментов, стабилизируя клеточную мембрану гепатоцитов, тормозит процессы цитолиза, препятствует развитию холестаза. Он проявляет антиоксидантные и радиопротекторные свойства, усиливает детоксикационную и внешнесекреторную функцию печени, оказывает спазмолитическое и небольшое противовоспалительное действие. Достоверно доказано улучшение клинических проявлений в виде уменьшения субъективных жалоб со стороны пациентов, снижение биохимических показателей активности процесса в печени. По данным эксперимента получены следующие показатели: на 7–й день торможение нарастания активности для АСТ и АЛТ составило 54,8%, на 14 день – 66% от исходного фона АЛТ и несколько меньшее замедление для АСТ, отчетливое (на 33–60%) дозозависимое снижение активности ГГТ в сыворотке крови. Данные изменения фиксировались как в остром, так и в хроническом эксперименте. Желчегонная функция препарата отчетливо прослеживалась при минимальной дозировке 50 мг на кг веса на протяжении 1 и 2 часа исследования и выявила ее увеличение на 31,6% и 26,3% соответственно. Такие показатели синдрома холестаза, как холестерин, триглицериды, щелочная фосфатаза полностью пришли к норме, а билирубин и g–глутаминтранспептидаза снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 и 2,1 раза, причем исходно они превышали норму в 3,1 и 5,4 раза. Кроме того, в клинических испытаниях отмечена отчетливая нормализация функции желчного пузыря у больных с проявлениями гипомоторной дискинезии. Именно эти моменты позволяют использовать Силимар у больных с поражением печени на фоне синдрома холестаза, в отличие от его аналогов. Препарат применяется в любом возрасте курсом от 25 дней до 1,5 месяцев по 1–2 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды.
В декомпенсированной стадии цирроза печени при энцефалопатиии, асците или выраженном геморрагическом синдроме дозу липоевой кислоты или липамида увеличивают до 2–3 г в сутки, курс лечения 60–90 дней. Прием внутрь комбинируют с парентеральным введением препаратов в течение 10–20 дней. Аналогично проводят курс лечения эссенциале: внутрь по 2–3 капсулы 3 раза в день и внутривенно капельно 10–20 мл 2–3 раза в сутки на изотоническом растворе. Курс комбинированного лечения от 3 недель до 2 месяцев. По мере исчезновения явлений печеночно–клеточной недостаточности переходят к приему капсул внутрь. Общая продолжительность курса лечения до 6 месяцев.
При вирусном циррозе печени средней активности с наличием сывороточных маркеров НВV, НСV показано применение преднизолона в суточной доле 30 мг в день. Выраженная цитопения также является показанием к назначению. Постепенно дозу снижают по 2,5 мг каждые 2 недели. Поддерживающая доза – 15–7,5 мг подбирается индивидуально и принимается 2–3 года. Высокая степень активности и быстропрогрессирующее течение требуют высоких доз препарата – от 40 до 60 мг. Применение кортикостероидов в декомпенсированнной стадии заболевания не показано, так как они способствуют присоединению инфекционных осложнений и сепсиса, изъязвлений со стороны желудочно–кишечного тракта, остеопороза, катаболических реакций, приводящих к почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии.
Лечение больных асцитом осуществляется путем комбинирования диуретических препаратов: антагонистов альдостерона и препаратов тиазидового ряда. Эффективны комбинации спиронолактон – этакриновая кислота, спиронолактон – триампур, спиронолактон – фуросемид. Суточный диурез не должен превышать 2,5–3 л по избежание заметного дисбаланса электролитов. С появлением мощных диуретиков парацентез практически прекратили в связи с возникающей при нем потерей белка и опасностью внесения инфекции.
Эффективного лечения первичного билиарного цирроза печени нет. Кортикостероиды не оказывают существенного влияния на течение болезни, однако замедляют ее прогрессирование. Д–пеницилламин подавляет воспалительную реакцию соединительной ткани, развитие фиброза, снижает содержание иммуноглобулинов, уровень меди в гепатоцитах. Заметный эффект наблюдается лишь при длительном его применении (1,5–2 года). Урсодезоксихолевая кислота в дозе 10–15 мг на кг веса длительностью от 6 месяцев до 2 лет приводит к улучшению биохимических показателей крови с исчезновением зуда кожи, слабости, анорексии. Временное облегчение приносит плазмаферез. Проводят трансплантацию печени.
Показаниями к оперативному лечению ЦП являются – выраженная портальная гипертензия с варикозно–расширенными венами пищевода у перенесших кровотечение, с варикозно–расширенными венами пищевода без кровотечения; если выявлена резко расширенная венечная вена желудка в сочетании с высокой портальной гипертензией; гиперспленизм с указанием в анамнезе на пищеводное кровотечение или при его угрозе. Применяют различные виды портокавальных анастомозов: мезентерикокавальный, спленоренальный в сочетании со спленэктомией или без нее. Противопоказаниями к оперативному вмешательству служат прогрессирующая желтуха и возраст старше 55 лет.
Прогноз
Длительность жизни свыше 5 лет с момента установления диагноза отмечается у 60% больных алкогольным циррозом печени, у больных вирусным циррозом – у 30%. При первичном билиарном циррозе печени длительность жизни составляет 5–15 лет. Весьма заметно влияет на прогноз степень компенсации заболевания. Примерно половина больных с компенсированным циррозом живет более 7 лет. При развитии асцита лишь четвертая часть больных переживает 3 года. Еще более неблагоприятное прогностическое значение имеет энцефалопатия, при которой больные в большинстве случаев умирают в течение ближайшего года. Основные причины смерти – печеночная кома (40–60%) и кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (20–40%), прочие причины – рак печени, интеркуррентные инфекции, гепаторенальный синдром.

Цирроз печени патогенез

Цирроз печени патогенез

Литература
1. Броновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П., Сакович М.Н. Справочник по гастоэнтерологии. – Минск, 1997.
2. Бурчинский Г.И. Клиническая гастроэнтерология. – Киев, 1979.
3. Гастроэнтерология 2002,3.
4. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтерологии.– Москва, 2001.
5. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней. Том 3. – Москва,1992.
6. Комаров Ф.И., Гребенев А.Л. Руководство по гастроэнтерологии. Том 2. – Москва, 1995
7. Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии 2003,1.
8. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев В.С. Внутренние болезни. Учебник для вузов. Том 2. – Москва,2001.
9. Подымова С.Д. Болезни печени. – Москва,1984.
10. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P.B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol/ – 1997. – Vol. 32 (6). – P. 604–610
11. Sherlock Sh., Pooley Y. Diseases of the River and billary System Blackwell Science. – 10th edition. – 714 p.
12. The Merck Manual of diagnosis and therapy / Ed. M.H. Beers, R. Berkow, 1999, [Merch Research Laboratories, Division of Merck A. Co inc. 17th edition. – P. 2833.

Источник: www.rmj.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.